怎么進行GWAS模型分析

怎么進行GWAS模型分析，很多新手對此不是很清楚，為了幫助大家解決這個難題，下面小編將為大家詳細講解，有這方面需求的人可以來學習下，希望你能有所收獲。

GWAS模型介紹

全基因組關聯(lián)分析（Genome wide association study，GWAS）是對多個個體在全基因組范圍的遺傳變異（標記）多態(tài)性進行檢測，獲得基因型，進而將基因型與可觀測的性狀，即表型，進行群體水平的統(tǒng)計學分析，根據統(tǒng)計量或顯著性 p 值篩選出最有可能影響該性狀的遺傳變異（標記），挖掘與性狀變異相關的基因。
GWAS是傳統(tǒng)雙親種群繪圖的替代方法，目前廣泛用于植物、動物、模式物種和人類，與傳統(tǒng)的QTL定位相比，GWAS優(yōu)點包括更高的分辨率、研究材料來源廣泛，可捕獲的變異豐富，無需構建遺傳群體節(jié)省時間。

GWAS是傳統(tǒng)雙親種群繪圖的替代方法，目前廣泛用于植物、動物、模式物種和人類，與傳統(tǒng)的QTL定位相比，GWAS優(yōu)點包括更高的分辨率、研究材料來源廣泛，可捕獲的變異豐富，無需構建遺傳群體節(jié)省時間。

GWAS分析模型介紹

GWAS 分析一般會構建回歸模型檢驗標記與表型之間是否存在關聯(lián)。GWAS中的零假設（H0 null hypothesis）是標記的回歸系數為零, 標記對表型沒有影響。備擇假設(H1，也叫對立假設，Alternative Hypothesis)是標記的回歸系數不為零，SNP和表型相關。GWAS中的模型主要分為兩種：

一般線性模型GLM(General Linear Model)：y = Xα + Zβ + e
混合線性模型MLM(Mixed Linear Model)：y = Xα+ Zβ + Wμ+ e

y: 所要研究的表型性狀；
Xα：固定效應（Fixed Effect），影響y的其他因素，主要指群體結構；
Zβ：標記效應（Marker Effect  SNP）；
Wμ：隨機效應（RandomEffect），這里一般指個體的親緣關系。
e: 殘差

GWAS分析一直需要解決兩個問題，一個是隨著測序數據量的不斷增加，計算速度已經是影響GWAS分析的一個重要問題。二是統(tǒng)計的準確率能不能再增加一些。因此發(fā)展出了很多其他的模型，請看下面的圖形，圖中的河流代表GWAS分析方法的不斷發(fā)展，從由上角的Q模型到最下面的Blink，GWAS分析方法經歷了幾代人的努力。

GWAS模型詳細介紹：

一般線性模型GLM：直接將基因型x和表型y做回歸擬合。也可以加入群體結果控制假陽性。

混合線性模型MLM：GLM模型中，如果兩個表型差異很大，但群體本身還含有其他的遺傳差異（如地域等），則那些與該表型無關的遺傳差異也會影響到相關性。MLM模型可以把群體結構的影響設為協(xié)方差，把這種位點校正掉。此外，材料間的公共祖先關系也會導致非連鎖相關，可加入親緣關系矩陣作為隨機效應來矯正。

隨著二代測序技術的發(fā)展，基因分型變得越來越容易，用于關聯(lián)分析的樣本量和標記數不斷增大，原始的MLM模型求解所耗的時間可以用mpn3來表示(m為標記數目，p為求解過程的迭代次數，n為樣本數)，可見，隨著樣本量的增加，每迭代一步，計算時間都會以樣本3次方增長，這使得計算的時間變得非常長。為解決這一問題，Zhang等提出了P3D(population parameters previously determined)和壓縮混合線性模型(compressed MLM, CMLM)，并將這兩種方法整合到TASSEL軟件中，大大提高了計算效率，檢測功效也得到提高。P3D減少了重復計算方差組分的次數；CMLM通過聚類減少了實際參與計算的樣本數?？紤]到8種聚類方法和3種組間親緣關系算法的組合可能得到不同的結果，檢測最優(yōu)組合的優(yōu)化壓縮混合線性模型(enriched CMLM, ECMLM)被提出，并整合在GAPIT軟件中。

CMLM壓縮混合線性模型：MLM的矯正過于嚴格，會把一些真實相關的SNP標記也過濾掉，因此CMLM模型目的是重新檢測到那些假陰性SNP標記。

SUPER：CMLM應該選擇哪些SNP來計算親緣關系矩陣，答案是使用所有跟表型相關的SNP（且排除了檢測到的那個SNP）來構建親緣關系矩陣的效果最好，這就是SUPER(Settlement of Kinship Under Progressively Exclusive Relationship, 逐步排他性親緣關系解決方案)。

FarmCPU：GWAS的瓶頸一是計算速度，二是統(tǒng)計準確性。FarmCPU能提升速度和準確性，首先把隨機效應的親緣關系矩陣（Kinship）轉換為固定效應的關聯(lián)SNP矩陣（S矩陣/QTNs矩陣），使計算速度大大加快；再利用QTN矩陣當做協(xié)變量，重新做關聯(lián)分析，提升準確率。Blink：Blink是進階版FarmCPU，也是為提高速度和準確率。先用上方的GLM模型獲得QTNs，然后用右側的GLM以QTNs當做協(xié)變量進行SNP檢測，得到的SNP根據LD信息確定QTNs的信息（根據染色體實際位置來選擇對應的bin大小），進而利用左側的GLM以BIC（Bayesianinformation criterion）策略進行QTNs準確性檢測，排除假設錯誤的部分，保留真實的QTNs，不斷循環(huán)這一過程，直到檢測到所有關聯(lián)SNP（即QTNs）。

其他模型：
Kang等通過減少需要估計的方差組分的個數和簡化矩陣逆運算的過程，提出了EMMA模型，在此基礎上，通過避免重復估計多基因方差和誤差方差，提出了EMMAX算法，并開發(fā)了EMMAX軟件，進一步提高了計算速度，但由于多基因方差和誤差方差的比值固定，EMMA和EMMAX都屬于近似算法，而Zhou等提出的GEMMA算法為EMMA的精確算法。

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